2020-10-30
總所周知，藥物的眾多性能中溶出度是一項(xiàng)備受關(guān)注的性能，溶出度直接影響到藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收。影響溶出度的因素有很多，比如配方以及輔料的選擇，藥物生產(chǎn)的工藝，其中大家比較關(guān)注的兩個(gè)參數(shù)為粒度和比表面積的影響。
以前大家對(duì)于藥物及其輔料的粒度及其分布都比較關(guān)注，而比表面積因?yàn)楹皖w粒粒度存在一定的關(guān)系，所以很多時(shí)間都通過粒度的表征來輔助判斷。但實(shí)際上因?yàn)轭w粒大小分布，顆粒形狀以及形態(tài)分布，孔徑的分布不一會(huì)導(dǎo)致實(shí)際的比表面積的值與粒度之間的關(guān)系不那么一致，所以對(duì)于比表面積更加準(zhǔn)確的表征方法還是應(yīng)該通過特定儀器來做科學(xué)地表征。
2020版《中國藥典》將于2020年12月1日正式實(shí)施，《中國藥典》2020年版四部通則第二批增修訂地理化分析內(nèi)容中，也明確規(guī)定了藥物粉體比表面積的測定方法，需要測試的樣品包括藥物中的稀釋劑(填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及各助劑等等。
針對(duì)《中國藥典》的新規(guī)，我們選取了兩類樣品-低取代羥丙纖維素和甘露醇，進(jìn)行了比表面積和粒度分析，更全面地對(duì)這兩類樣品進(jìn)行了分析。
低取代羥丙基纖維素，主要用作固體制劑崩解和粘合劑，由于它的粉末有較大的表面積和孔隙率，故能快速吸水膨脹，用于片劑時(shí)，使片劑快速崩解，同時(shí)它的粗糙結(jié)構(gòu)與藥物和顆粒之間有較大的鑲嵌，可明顯提高片劑硬度，同時(shí)不影響崩解，從而加速藥物的溶出度，提高生物利用度。
甘露醇在醫(yī)藥上是良好的利尿劑，降低顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓及治療腎藥、脫水藥、食糖代用品、也用作藥片的賦形劑及固體、液體的稀釋劑。作為片劑用賦形劑，甘露醇無吸濕性，干燥快，化學(xué)穩(wěn)定性好，而且具有爽口、造粒性好等特點(diǎn)，用于抗.癌藥、抗菌藥、抗組織胺藥以及維生素等大部分片劑。甘露醇因溶解時(shí)吸熱，有甜味，對(duì)口腔有舒服感，故更廣泛用于醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的制造，其顆粒專作直接壓片的賦形劑。
我們將選取兩個(gè)低取代羥丙基纖維素和三個(gè)甘露醇樣品對(duì)比表面積和粒度做進(jìn)一步的分析。
表面積或外表面積，是指物質(zhì)暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（m2）。而比表面積指的是單位質(zhì)量物質(zhì)的表面積，單位是平方米/克（m2/g）。目前氣體吸附原理的比表面積測定法主要有三種，動(dòng)態(tài)流動(dòng)法、靜態(tài)容量法和重量法，這三種方法都收錄于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010氣體吸附BET法測定固態(tài)物質(zhì)比表面積》中。2020版《中國藥典》目前只收載了動(dòng)態(tài)流動(dòng)法和容量法。
本次測試采用了靜態(tài)容量法，其基本原理是：在一個(gè)密閉的真空系統(tǒng)中，供試樣置于液氮杜瓦瓶中，改變樣品管總氮?dú)鈮毫?，使樣品在不同的氮?dú)鈮毫ο挛降獨(dú)庵溜柡?，用精密壓力傳感器測出樣品吸附前后樣品室中氮?dú)鈮毫Φ淖兓?，再根?jù)氣體狀態(tài)方程計(jì)算出氣體的吸附量，可以按階梯順序測出吸脫附等溫線，進(jìn)而進(jìn)行比表面計(jì)算或孔徑分析。
下面我們采用（MicrotracBEL Corp.）麥奇克拜爾公司的Belsorp-mini X的對(duì)這幾個(gè)樣品進(jìn)行分析，樣品脫氣后，在液氮溫度下采用氮?dú)馕健icrotracBEL*的AFSM(Advanced Free Space Measurement)模式，可以大程度的消除死體積誤差，對(duì)于低比表面的樣品也可以精確測試。
全自動(dòng)比表面和孔隙分析儀Belsorp-miniX
BET測試結(jié)果對(duì)比：
樣品名稱 | BET表面積[m2 g-1] | Correlation coefficient |
低取代羥丙基纖維素1# | 1.2657 | 1 |
低取代羥丙基纖維素2# | 0.9793 | 1 |
甘露醇1# | 0.9358 | 0.9999 |
甘露醇2# | 0.5697 | 1 |
甘露醇3# | 0.8683 | 1 |
低取代羥丙基纖維素1#樣品的BET plot曲線 甘露醇1#樣品的BET plot曲線
從以上數(shù)據(jù)可以看出，5個(gè)樣品的比表面積值都不是很大， 因此對(duì)于測試來說如何消除測試誤差帶來的差異更為重要。而Belsorp-mini X通過增加取樣量，搭載AFSM模式，可以快速準(zhǔn)確地測試崩解劑和賦形劑的比表面積值。
下面我們?cè)賮砜纯催@5個(gè)樣品的粒度結(jié)果，從而可以進(jìn)一步考察樣品間粒度和比表面積的關(guān)系。本次粒度測量實(shí)驗(yàn)我們依照2020藥典中原料藥或藥物制劑的粒度分布第三法（光散射法），我們采用的儀器是Microtrac 粒度儀SYNC，通過干濕法對(duì)兩類樣品進(jìn)行分析。因?yàn)楦事洞家兹苡谒?，所以采用干法測試，而低取代羥丙基纖維素在液體介質(zhì)中分散比較穩(wěn)定，所以采用濕法測試。
五個(gè)樣品的粒度分布以及相應(yīng)比表面積結(jié)果對(duì)比如下：
樣品名稱 | D10(微米) | D50(微米) | D90(微米 ) | BET表面積[m2 g-1] |
低取代羥丙基纖維素1# | 17.3 | 53.13 | 122.9 | 1.2657 |
低取代羥丙基纖維素2# | 37.09 | 98.72 | 245.2 | 0.9793 |
甘露醇1# | 100.7 | 153.5 | 224.1 | 0.9358 |
甘露醇2# | 58.89 | 96.23 | 159.6 | 0.5697 |
甘露醇3# | 33.21 | 66.68 | 110 | 0.8683 |
低取代羥丙基纖維素粒度分布對(duì)比圖：
甘露醇樣品的粒度分布對(duì)比圖：
從以上數(shù)據(jù)可以看出低取代羥丙基纖維素樣品的粒度和比表面積的趨勢(shì)間存在對(duì)應(yīng)關(guān)系，而甘露醇的粒度和比表面積之間的關(guān)系*不對(duì)應(yīng)，從數(shù)據(jù)也說明，要想準(zhǔn)確地表征比表積值，還是需要通過科學(xué)的儀器科學(xué)地表征。
從以上氮?dú)馕饺萘糠ǖ谋缺砻娣e的測定和粒度的測試，我們對(duì)于藥物制劑中崩解劑，賦形劑等重要成分的性質(zhì)有了更加全面的了解。而《中國藥典》的新規(guī)也表明了比表面積測試的重要性，估算的方法和實(shí)際值之間還是會(huì)存在比較明顯的差異，而正確的表征才能更好地指導(dǎo)工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量的控制。
而通過Microtrac的粒度儀以及MicrotracBEL的比表面氣體吸附儀，可以快速而準(zhǔn)確地表征藥典中規(guī)定地各類材料的粒度和比表面積值。
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